实验室研究显示ALS药物对NPC1神经元丧失有效

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(来源:Pavel_Chag /盖蒂图片社)

美国国立卫生研究院(NIH)的科学家进行的一项实验室研究表明,一种被批准用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的药物利鲁唑可以减缓发生在尼曼-匹克病C1型(NPC1)中的浦肯野神经元的逐渐丧失。与未接受利鲁唑治疗的小鼠相比,使用NPC1的小鼠存活时间延长了12%。研究人员认为,利鲁唑或类似的药物可能提供一种减缓NPC1患者疾病进展的方法。

这项研究是由美国国立卫生研究院的福布斯D.波特博士进行的尤尼斯肯尼迪施莱佛美国国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD)及其在美国国家人类基因组研究所和美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的同事。他们的报告出现在分子遗传学与代谢

NPC1是一种罕见的、进行性、致命性的神经退行性疾病,由未酯化胆固醇的内溶酶体储存引起。小脑浦肯野神经元的进行性丧失是由胆固醇通过细胞的通路受损引起的。这导致运动控制困难、肝肺疾病、吞咽障碍、智力下降和死亡。

10万至12万名新生儿中就有1人患有这种疾病,症状可能在出生后立即或更晚出现。鼻咽癌是由NPC1基因(1C型鼻咽癌)或NPC2基因(2C型鼻咽癌)突变引起的。NPC1是最常见的,占95%。早期症状包括发育迟缓和退化,随着儿童的成长,他们可能表现为笨拙,步态不稳,说话含糊不清。在青少年或成人阶段,他们可能表现出精神症状和进行性认知障碍。

人们认为,NPC1的大部分运动困难是由浦肯野神经元的逐渐丧失造成的。在这项研究中,研究人员发现,带有一种NPC1的小鼠在谷氨酸与神经元表面结合后,降低其水平的能力减弱。谷氨酸是一种兴奋性神经递质,这种分子的细胞外水平升高会造成神经毒性。波特和他的同事认为,谷氨酸的积累导致了脑细胞的损失,而利鲁唑通过阻断谷氨酸的释放在ALS中发挥作用,也可以延缓NPC1的进展。

比较来自对照的单细胞RNAseq数据(Npc1+/+)及突变体(Npc1−−/),研究人员发现,它们的表达明显降低Slc1a3Npc1-/-星形胶质细胞。Slc1a3编码谷氨酸转运蛋白(GLAST, EAAT1),降低神经元放电后突触后间隙的谷氨酸浓度。

此外,研究小组还发现Slc1a3Npc1−−/小鼠星形胶质细胞表面蛋白表达和谷氨酸摄取减少。

研究小组随后用头孢曲松和利鲁唑治疗NPC1缺陷小鼠。头孢曲松是一种β-内酰胺类抗生素,可上调Slc1a2它是另一种胶质谷氨酸转运蛋白。虽然头孢曲松钠增加Slc1a2对NPC1小鼠无明显治疗作用。

利鲁唑是一种谷氨酸受体拮抗剂,可抑制突触后谷氨酸信号,从而减少其释放。研究小组发现利鲁唑治疗提高了患者的中位生存Npc1−−/了12%。

他们写道:“鉴于利鲁唑是一种已获批准的治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的药物,重新利用这种药物可能提供一种新的治疗方法,以减少Niemann-Pick疾病类型,即C1患者的疾病进展。”

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