亚裔下降群体中最普遍的基因变异加倍Covid-19的呼吸失败风险

肺的冠状病毒病,概念性插图

牛津大学的科学家们发现了证据,表明LZTFL1单基因的变异会使COVID-19导致呼吸衰竭的风险增加一倍。60%的南亚血统的人携带这种效应的基因信号,这在一定程度上解释了在一些英国社区看到的超额死亡,以及COVID-19在印度次大陆的影响。

研究发表于此自然遗传学该研究由牛津大学MRC Weatherall分子医学研究所的詹姆斯·戴维斯和吉姆·休斯教授领导的团队进行。

此前的工作已经在3号染色体上发现了一段DNA片段,即3p21.31区域,该区域使65岁以下成年人死于COVID的风险增加了一倍。

这组科学家想知道确切的基因,以及更多关于这种基因信号是如何增加风险的。通过染色体构象捕获和基因表达分析,他们发现rs17713054影响的增强子上调了相互作用的基因,亮氨酸拉链转录因子1 (LZTFL1).

达米恩·唐斯领导了休斯研究小组的实验室工作,他说:“令人惊讶的是,正如其他几个基因被怀疑一样,数据显示一个相对未被研究的名为LZTFL1的基因导致了这种影响。”

基因调控学教授Hughes说:“这被证明是如此困难的原因是,之前确定的遗传信号影响基因组的“暗物质”。我们发现,增加的风险不是因为蛋白质编码基因的差异,而是因为DNA的差异,DNA的差异可以打开一个基因。而检测受这种间接开关效应影响的基因则要难得多。”

该团队培训了一种人工智能算法,分析来自身体所有部位的数百种细胞的遗传数据。

研究人员还发现,基因的较高风险版本可能会阻止细胞衬里呼吸道和肺部正确响应病毒。但重要的是,它不会影响免疫系统,因此研究人员预计人们携带这种版本的基因通常对疫苗进行反应。

它们应用了Covid-19患者的肺活检的选择性空间转录组分析,以找到与上皮间充质转换(EMT)相关的信号,其调节病毒反应途径LZTFL1.他们得出结论:“接受EMT的肺上皮细胞,而不是免疫细胞,可能是3p21.31相关风险的原因。”由于3p21.31效应是通过功能增益授予的,LZTFL1可能是治疗的靶点。”

研究人员希望药物和其他疗法能够靶向途径,防止肺部源于较少的专业细胞,提高为最有可能产生严重症状的人定制的新治疗的可能性。

戴维斯是牛津大学拉德克利夫医学系的基因组学副教授表示,“我们发现的遗传因素解释了为什么有些人在冠状病毒感染后变得非常病重。它表明肺响应感染的方式是至关重要的。这很重要,因为大多数治疗都集中在改变免疫系统对病毒反应的方式。“

他补充说,“虽然我们不能改变我们的基因,但我们的结果表明,具有较高风险基因的人很可能从疫苗接种中受益。由于遗传信号影响肺部而不是免疫系统,这意味着增加的风险应该通过疫苗消除。”

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