蛋白质为儿童成神经管细胞瘤的精确治疗指明了方向

脑癌,概念艺术

在患者个体肿瘤细胞中发现的独特蛋白质使国立儿童医院的研究人员能够产生个性化的T细胞来靶向并杀死肿瘤,根据一项临床前研究发表在自然通讯

据报道,这项工作首次创建了新抗原识别的新工作流,将基因测序和蛋白质识别结合起来,为儿童髓母细胞瘤(一种常见的恶性脑肿瘤)创建个性化治疗。考虑到这些发现,研究人员目前正在设计一期临床试验,预计将在12-18个月后开始。

“儿童脑肿瘤的新抗原发现受到其低突变负担和缺乏组织可用性的阻碍。在这里,我们开发了一种结合了肿瘤DNA/RNA测序和质谱蛋白质组学的蛋白质基因组学方法,以识别来自多个基因组畸变的肿瘤限制性(新抗原)肽,从而产生高度靶向特异性的、自体的、个性化的T细胞免疫治疗。”

“我们的数据表明,异常的剪接是神经管母细胞瘤(一种常见的儿童脑肿瘤)中新抗原的主要来源。蛋白质基因组学鉴定的肿瘤特异性肽具有免疫原性,并产生基于MHC ii的T细胞反应。此外,针对肿瘤特异性肽的多克隆和多功能T细胞在体外有效地杀灭肿瘤细胞。靶向肿瘤特异性抗原避免了中枢免疫耐受的问题,同时可能提供一个安全裕度,有利于与其他免疫激活疗法的结合。

“这些发现证明了免疫原性肿瘤特异性肽的蛋白质基因组发现,并为脑肿瘤儿童的个性化靶向T细胞治疗奠定了基础。”

“这项工作是个性化医疗领域令人难以置信的令人兴奋的进步。它将允许我们用一种新的T细胞疗法来治疗患者,这种疗法是为每个患者专门开发的,可以攻击和杀死他们的肿瘤,”国家儿童癌症和免疫学研究中心主任、论文的共同高级作者凯瑟琳·博拉德医学博士说。“对于其他治疗方法都已用尽的难以治疗的脑瘤儿童,这种治疗方法将提供一个潜在的选择。”

首先,研究人员在研究影响癌症生物学的一整套蛋白质的同时,对小组织样本的DNA进行了测序——作者也称之为“低输入蛋白质基因组方法”。在分析了经验数据后,避开了常用的预测模型,研究人员开发了一种T细胞免疫疗法,以肿瘤的独特蛋白质为靶点,并允许T细胞区分健康细胞和肿瘤细胞。

这意味着Rivero-Hinojosaet al。成功融合了蛋白质基因组学和免疫疗法两个研究领域,为个性化、靶向T细胞疗法治疗儿童脑肿瘤奠定了基础。

“新抗原发现技术要么依赖于硅预测算法,要么需要大量的肿瘤组织,这使得它们不适用于大多数脑肿瘤,”国家儿童神经肿瘤学和脑肿瘤研究所的医学主任布莱恩·鲁德博士指出。“新抗原鉴定管道为扩大T细胞免疫疗法提供了新的机会。”

“我们开发了一种新的过滤管道来去除未注释的正常肽。针对完全特异于肿瘤的抗原,并且在体内其他任何地方都不表达的抗原,将潜在地增加肿瘤抗原特异性T细胞产物的强度,同时降低毒性,”Samuel Rivero-Hinojosa博士补充道,他是儿童国家实验室的科学家,也是这项研究的第一作者。

一旦专家识别出这些独特的肽,他们就用它们来选择和扩增T细胞,这表明了对肿瘤特异性新抗原的特异性和杀死肿瘤细胞的能力。下一步是进行临床试验,训练患者自己的T细胞识别肿瘤独特的新抗原,然后将其重新注入患者体内。

从免疫治疗的角度来看,肿瘤的特异性很重要,因为当临床医生使用T细胞疗法治疗患者时,他们希望确保T细胞直接靶向并杀死肿瘤,而不会对健康细胞造成毁灭性的伤害。这篇文章证明了这种新技术有可能创造一个更好的疗效和安全裕度。

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