由铜绿假单胞菌引起的肺部感染
由铜绿假单胞菌引起的肺部感染。(来源:Dr_Microbe /盖蒂图片社)

哈佛大学威斯生物工程研究所的一个多学科研究团队开发了一种USB记忆棒大小的微流体器官芯片,该芯片比目前其他体外系统更准确地概括了CF患者的关键病理特征。该模型在多种疾病特征中复制了CF特异性的变化,包括气道黏液层、黏液运输纤毛的搏动、病原体生长、炎症分子和白细胞的募集,为研究新的CF治疗方法提供了一个全面的临床前人类模型。这项新研究的发现是最近出版的囊性纤维化杂志

“既然我们能够在人类气道芯片中准确模拟CF病理,包括微生物组和炎症反应,我们就有了一种方法来应对对CF患者很重要的挑战,”Wyss研究所的创始主任、高级研究作者Donald Ingber医学博士解释说。“这种先进的体外模型的捆绑功能可以帮助加速对药物的研究,这些药物可能会抑制患者夸张的免疫反应,用更个性化的疗法治疗它们,并帮助解决CF患者每天面临的现有治疗无法解决的问题。”

为了模拟和比较血管化CF气道的微观结构和功能,作者将来自人类CF患者或健康个体的肺气道细胞生长在两个平行运行的微流体装置中空通道中的一个空气下,模拟肺的空气运输环境。在第二个通道中,通过多孔膜与第一个通道分开,他们从人肺微血管细胞中重建了人血管,并灌注了血液替代介质。

“这是首个CF气道的微生理模型,与我们从CF患者气道中了解到的情况非常相似。与用健康个体的气道细胞制作的气道芯片相比,它保持了所有相关细胞类型的典型组成,发展了更厚的黏液层,其纤毛细胞表现出更高密度的纤毛,以更高的频率振动。”该研究的共同第一作者、因格伯团队的前博士后研究员拉特纳卡·波特拉博士说。“重要的是,在模拟的CF支气管上皮中,这些病理变化伴随着炎症反应的增强,这与在CF患者中观察到的情况很相似。”波特拉现在是基因罗氏公司(Genentech-Roche)复杂体外系统的资深科学家。

在气道芯片培养两周后,研究人员测量了从气道芯片血管通道流出的促炎和抗炎因子的水平,这些因子参与了CF患者肺部的炎症反应。在其他变化中,与对照组相比,CF芯片的促炎细胞因子IL-8水平增加。有趣的是,IL-8因其能够吸引被称为中性粒细胞的白细胞而闻名,中性粒细胞也驱动CF患者肺部的炎症。

当研究人员随后让人中性粒细胞通过CF气道芯片的血管通道时,他们观察到更多的免疫细胞自发地粘附在血管细胞表面,挤压自己通过血管细胞层和多孔膜,并在气道的上皮细胞层中积累——重演一个被称为“转世”的过程。

但这种模仿cf的气道组织不仅刺激了免疫细胞的募集,而且还支持了细菌的生长,铜绿假单胞菌它存在于正常肺的微生物群中,但可能会生长失控,导致人类CF患者的肺部感染。24小时后,他们引入了荧光标记的铜绿假单胞菌研究小组在CF患者的支气管上皮细胞制成的芯片的气道通道中检测到CF特异性黏液中病原体的数量高于健康气道芯片中的黏液。结果,促炎细胞因子水平进一步升高,从而复制了CF患者的感染-炎症循环。

下一步,该团队将进一步个性化他们的CF肺气道芯片,通过生成版本,其中支气管上皮细胞、血管内皮细胞和免疫细胞取自同一患者。“在这项概念验证研究中,我们只使用了来自频繁携带ΔF508 CFTR突变患者的cf特异性支气管气道细胞。但不同的CFTR突变也可能影响内皮细胞和免疫细胞的功能,其影响也不同,”来自意大利基埃蒂-佩斯卡拉大学的客座教授、共同第一作者Roberto Plebani博士总结道。“通过使用来自不同突变患者的细胞开发一组患者特异性气道芯片,并通过直接测量芯片上不同受损的CFTR离子通道的活性,可以以高度个性化的方式研究药物反应和疗效。”

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